Юридические аспекты проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов-дженериков
Ранее, в статье «Особенности регистрации лекарственных средств – дженериков», нами были проанализированы основные законодательные требования Российской Федерации и Евразийского Экономического Союза к регистрации воспроизведенных лекарственных препаратов (дженериков). Однако в указанной статье было лишь вскользь упомянуто одно из ключевых условий регистрации дженериков — проведения исследования их биоэквивалентности. По нашему мнению, значение законодательного регулирования таких исследований настолько важно, что заслуживает отдельного анализа, который был проведен в этой статье.
1. Требования законодательства РФ к исследованию биоэквивалентности лекарственных препаратов-дженериков
Согласно части 2 статьи 38 № 61-ФЗ, в отношении воспроизведенных лекарственных препаратов (то есть так называемых «дженериков») проводятся исследования биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности в установленном порядке. Исследование биоэквивалентности является видом клинического исследования, в ходе которого определяется сопоставимость скорости всасывания и выведения действующего вещества и количество вещества, достигающего системного кровотока, степень его поступления к месту действия при аналогичном применении. Препараты являются биоэквивалентными, если биодоступность по скорости и степени укладывается в допустимые пределы. В отличие от биоэквивалентности, терапевтическая эквивалентность, подтверждаемая результатами соответствующего вида клинических исследований, означает достижение сопоставимой эффективности и безопасности препаратов с аналогичным международным непатентованным наименованием при одинаковом применении больными.
Исследования биоэквивалентности позволяют по меньшему объему первичной информации и в более короткие сроки сделать вывод о качестве дженерика. Однако, как и для других видов исследований, организатору необходимо получить разрешение в установленном законом порядке, предполагающем этическую и документальную экспертизы. Участникам исследования гарантируются все права, в том числе, на обязательное страхование и информирование.
Вместе с тем, Постановление Правительства РФ от 13.09.2010 № 714 «Об утверждении Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата» устанавливает самую низкую ставку страхового тарифа в отношении одного пациента (1445 рублей) для данного вида исследований, что делает их сравнительно менее затратными для инициатора.
Исследование биоэквивалентности в России регламентируется «ГОСТ Р 57679-2017. Национальный стандарт Российской Федерации. Лекарственные средства для медицинского применения. Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов», утвержденным и введенным в действие Приказом Росстандарта от 19.09.2017 № 1165-ст (далее – ГОСТ 2017) и Методическими указаниями, утвержденными Минздравсоцразвития РФ 10.08.2004 «Проведение качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» (далее – Методические указания). ГОСТ 2017 года является документом, разработанным с учетом руководства Европейского медицинского агентства.
Методические указания, содержат, среди прочего, основные принципы информирования добровольца и составления согласия для участия в исследованиях, так, в перечень обязательной к доведению до испытуемого информации входит не только сведения о препарате и протоколе исследования, но и вознаграждении, режиме дня, условиях страхования и оказания помощи при нежелательных реакциях и прочее. Собственно исследованию предшествует медицинское обследование добровольцев (состав анализов также конкретизирован), после чего они помещаются в блок, прошедший санитарную обработку, имеющий все необходимое для комфортного проживания, сбалансированного питания, отдыха и гигиены. Если между периодами исследований соблюдается интервал (7-14 дней), то последующему периоду предшествует повторное обследование, в ходе наблюдения и отбора проб фиксируются нежелательные реакции, а домой участников отпускают после врачебного осмотра при отсутствии отклонений в состоянии здоровья.
Важной характеристикой дизайна исследования является возможность отличить влияние состава лекарственного препарата от иных факторов. Стандартные исследования биоэквивалетности являются двухэтапными в двух группах с приемом однократной дозы здоровыми добровольцами. В соответствии с Методическими указаниями, исследования психотропных веществ и средств, применяемых при ВИЧ-инфекции, выполняются на пациентах с соответствующим заболеванием.
В качестве референтного используется впервые зарегистрированный в Российской Федерации препарат, для которого качество, эффективность и безопасность подтверждены результатами доклинических и клинических исследований. Референтным, по общему правилу, является оригинальный препарат, а в случае, если он не зарегистрирован в России, первый зарегистрированный воспроизведенный препарат, биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого оценивалась по отношению к оригинальному препарату при условии подтверждения его качества результатами фармаконадзора.
ГОСТ устанавливает требования к объему партии исследуемого препарата (по общему правилу, не менее 100000 единиц), поскольку дженериковая компания должна гарантировать, что препарат, биоэквивалентность которого будет установлена, при масштабировании производства и реализации на рынке не будет отличаться от исследуемого. Количественное содержание исследуемого препарата не должно отличаться более, чем на 5% от показателей качества референтного препарата.
Количество субъектов-участников иссследования должно быть не менее 12, они должны быть старше 18 лет с индексом массы тела 18,5-30 кг/м2. При этом сравниваемые группы должны быть сопоставимы по значимым признакам, таким как пол, возраст, этническая принадлежность. Согласно Методическим указаниям, предельный возраст испытуемых составляет 45 лет, для женщин условием является также отрицательный тест на беременность. Кроме того, Методические указания содержат более конкретные, чем ГОСТ, основания для исключения из исследований, например, с учетом количества принятого алкоголя или выкуренных сигарет, а также такие основания как прием определенных препаратов, инфекционные заболевания в предшествующий испытаниям период, донорство. Также в Методических указаниях минимальное число субъектов исследования составляет 18 (плюс 4-6 дублеров).
Время приема лекарственного препарата, рацион участников исследования стандартизируется, при этом, учитывается инструкция по применению референтного препарата. При этом, если на регистрацию представляются несколько дозировок дженерика, достаточно проведения исследования биоэквивалентности одной из них, наибольшей, если увеличение концентрации препарата линейно по отношению к наращиванию принимаемой дозы.
Исследование биоэквивалентности препарата для ветеринарного применения имеет закономерную специфику, которая конкретизирована в Приказе Минсельхоза России от 06.03.2018 № 101 «Об утверждении правил проведения доклинического исследования лекарственного средства для ветеринарного применения, клинического исследования лекарственного препарата для ветеринарного применения, исследования биоэквивалентности лекарственного препарата для ветеринарного применения». Предпочтение также отдается однократному введению препарата, число животных должно быть не менее шести.
В соответствии с частью 10 статьи 18 № 61-ФЗ, при государственной регистрации дженерика допускается представление:
- обзора научных работ об исследованиях референтного препарата вместо результатов собственных доклинических исследований;
- отчета о результатах исследований биоэквивалентности вместо клинических исследований в полном объеме.
Также установлено, что представление отчета о результатах исследований биоэквивалентности в ряде случаев не требуется, например, для различных водных растворов (ушных, глазных, для парентерального введения и местного применения), газов, порошков для приготовления растворов. Однако, в этих случаях, воспроизведенный лекарственный препарат должен содержать также и вспомогательные вещества в тех же количествах, что и референтный препарат. При различных составах вспомогательных веществ на заявителя ложится бремя доказывания того факта, что разные вспомогательные вещества не влияют на безопасность и эффективность лекарственного препарата, в необходимых случаях с условием проведения соответствующих исследований. Данные нормы продублированы в Приказе Минздрава России от 12.07.2017 № 409н «Об утверждении порядка формирования регистрационного досье на лекарственный препарат и требований к документам в его составе, требований к объему информации, предоставляемой в составе регистрационного досье, для отдельных видов лекарственных препаратов для медицинского применения и порядка представления документов, из которых формируется регистрационное досье на лекарственный препарат для медицинского применения в целях его государственной регистрации».
Кроме того, первые три лекарственных препарата, регистрируемые в качестве дженериков (по номеру и дате входящих заявлений в рамках одного международного непатентованного наименования) вправе воспользоваться ускоренной процедурой экспертизы лекарственных средств в соответствии со статьей 26 № 61-ФЗ. При стандартной процедуре 10 рабочих дней отводится на выдачу заданий на проведение экспертиз, 30 рабочих дней на экспертизу документов, на экспертизу качества и отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата – 110 рабочих дней. Для собственно принятия решения о регистрации препарат потребуется еще 10 рабочих дней. Ускоренная процедура проводится в срок, не превышающий 80 рабочих дней, при этом, экспертиза документов занимает 10 рабочих дней, экспертиза качества и отношения ожидаемой пользы к риску – 60 рабочих дней. Ускоренная процедура не применяется для четвертого и последующих дженериков и биоаналогов.
2. Нормативно-правовые акты ЕАЭС по вопросам биоэквивалентности дженериков
В отличие от российского законодательства, Решении Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (далее – Решение № 78) содержит требование о подтверждении лишь биоэквивалентности оригинальному препарату соответствующими исследованиями биодоступности, не упоминая терапевтическую эквивалентность. Под биоэквивалентностью подразумевается отсутствие значимых различий в скорости и степени, с которыми действующее вещество становится доступным в месте своего действия при введении в одинаковой дозе в схожих условиях. Таким образом, биодоступность понимается не как достижение лекарственным препаратом системного кровотока, а всасывание действующего вещества (или активной части молекулы) в месте действия.
Дизайн исследований биоэквивалентности во многом совпадает с требованиями российского ГОСТа 2017. Однако, в ЕАЭС Рекомендацией Коллегии Евразийской экономической комиссии от 02.09.2019 № 25 «О Руководстве по доклинической и клинической разработке комбинированных лекарственных препаратов» закреплены особенности разработки комбинированного воспроизведенного препарата. Так, биоэквивалентность следует подтверждать в отношении всех действующих веществ комбинированного лекарственного препарата. В случае, если исследование биоэквивалентности комбинированного дженерика выполняется в сравнении с комбинацией одновременно принимаемых монокомпонентных лекарственных препаратов, следует доказать, что данные клинических исследований, которые получены для референтного комбинированного лекарственного препарата, могут распространяться на одновременное применение монокомпонентных лекарственных препаратов, содержащих изучаемые действующие вещества.
Кроме того, следует заметить, что Решение № 78 предполагает предоставление результатов исследований биоэквивалентности с подтверждением выбора референтного лекарственного препарата вместо отчетов о клинических исследованиях.
3. Заключение
Таким образом, анализ национального законодательства РФ, также как и закондательства ЕАЭС дает основания сделать вывод, что концепция биоэквивалентности является основополагающей для регистрации дженериков. Исследования биоэквивалентности позволяют экстраполировать результаты доклинических и клинических испытаний, проведенных в отношении референтного препарата по отношению к дженерику.
Дизайн проведения исследований биоэквивалетности позволяет провести их в более сжатые сроки, с привлечением минимального числа субъектов и с привлечением меньшего объема финансирования по сравнению с полномасштабными клиническими исследованиями. Дизайн проведения исследований биоэквивалентности в России и ЕАЭС во многом совпадают, предпочтение отдается приему однократной дозы здоровыми пациентами в количестве не менее 18 человек с нормированными индексами массы тела и отсутствием вредных привычек. При должном обосновании допускается многократный прием и (или) привлечение пациентов.
В то же время, как мы уже упоминали в статье «Особенности регистрации лекарственных средств – дженериков», законодательство ЕАЭС предоставляет более широкие возможности выбора референтного препарата и устанавливает обязанность заявителей предоставлять информацию об интеллектуальных правах на регистрируемый препарат.
