1. Понятие, классификация и цели клинических исследований лекарственных средств. Основы правового регулирования процедур получения разрешения на проведение клинических исследований

Основой регулирования правоотношений, возникающих в связи с клиническими исследованиями лекарственных средств на территории Российской Федерации, выступает федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – ФЗ «Об обращении лекарственных средств»). Названный закон устанавливает приоритет безопасности, качества и эффективности лекарственных средств, которые, на основе научных методов, призваны доказывать, в том числе, результаты клинических исследований, направленных на изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств лекарственного препарата в процессе его применения.

Клинические исследования можно классифицировать по количеству и составу проводящих их субъектов, в зависимости от того, проводятся ли они одной медицинской организацией, несколькими организациями в границах одного (многоцентровые) или нескольких (международные многоцентровые) государств по единому протоколу. Также выделяют исследования, предшествующие регистрации, проводимые в целях установления безопасности и эффективности лекарственных препаратов как здоровыми добровольцами, так и пациентами с заболеваниями, и пострегистрационные исследования для расширения показаний для медицинского применения известных препаратов.

Организацию клинических исследований лекарственного препарата для медицинского применения вправе инициировать:

• разработчик лекарственного препарата;
• образовательные или научные организации.

Указанные лица, перечень которых является закрытым, вправе обратиться в Министерство здравоохранения Российской Федерации за выдачей разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.

Сроки, последовательность административных процедур и исчерпывающий перечень документов для получения разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата регламентированы Приказом Минздрава России от 19.01.2018 № 20н «Об утверждении Административного регламента Министерства здравоохранения Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения» (далее – Регламент). Кроме того, в России действует утвержденный в соответствии с международными стандартами Приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики» (далее – Правила надлежащей клинической практики), затрагивающий отдельные вопросы планирования и организации клинических исследований с участием человека.

Поскольку основным принципом предоставления государственных услуг является заявительный порядок обращения за предоставлением таких услуг, необходимым условием для получения разрешения на проведение клинического исследования является формализованная воля организатора клинических исследований, отраженная в заявлении. В данном разделе и далее по ходу соответствующих пояснений документы, необходимые для получения разрешения будут выделены рамкой.

2. Субъектный состав лиц, участвующих в проведении клинических исследований

Статья 38 ФЗ «Об обращении лекарственных средств» конкретизирует, что разработчиком к организации клинических исследований могут привлекаться юридические лица любой организационно-правовой формы, оставляя, однако, открытым вопрос о том, каких лиц могут привлекать научные и образовательные организации.

При этом, право проведения клинических исследований предоставлено медицинским организациям, аккредитованным Министерством здравоохранения Российской Федерации в соответствии с Постановлением Правительства РФ от 03.09.2010 № 683 «Об утверждении Правил аккредитации медицинских организаций на право проведения клинических исследований лекарственных препаратов для медицинского применения».

Медицинская организация, претендующая на такую аккредитацию, должна соответствовать определенным законодателем требованиям и представить в Минздрав документы, подтверждающие такое соответствие, приложив их к заявлению о предоставлении свидетельства об аккредитации на право проведения клинических исследований. Кроме того, при аккредитации медицинская организация заявляет о целях проведения клинических исследований, которые обуславливают дополнительные требования и изменение которых повлечет необходимость получения нового свидетельства.

В течение 30 рабочих дней орган по аккредитации проводит проверки соответствия заявителя установленным требованиям, в том числе выездные, и принимает решение об аккредитации или отказе в ней. Ещё в течение 3 рабочих дней со дня принятия такого решения заявителю вручается соответствующий приказ и, в случае положительного решения, свидетельство об аккредитации сроком действия 5 лет, который может быть сокращен или продлен. Через 5 рабочих дней со дня со дня выдачи свидетельства заявитель попадает в открытый реестр аккредитованных медицинских организаций в сети «Интернет».

Разумеется, для проведения планируемых клинических исследований, аккредитованная медицинская организация должна обладать квалифицированными трудовыми ресурсами, включая исследователей, из числа которых при условии получения разрешения, будет назначен ответственный.

Назначенный ответственный исследователь должен иметь лечебную специальность, соответствующую проводимому клиническому исследованию, и стаж работы по программам исследований не менее чем три года и вправе предложить кандидатуры соисследователей.

Исследователь выбирает пациентов, которые могут быть привлечены к участию в клиническом исследовании лекарственного препарата, руководствуясь медицинскими критериями, не регламентированными законом. Однако, поскольку Приказ Минздрава РСФСР от 25.08.1992 № 235 «Об организации отделений клинических испытаний лекарственных препаратов на здоровых добровольцах» (вместе с «Временным положением о проведении клинических испытаний новых лекарственных препаратов с участием здоровых добровольцев») до настоящего времени формально не отменен, следует учесть требования данного нормативного акта при привлечении здоровых добровольцев: достижение 21-летнего возраста, участие в испытании одного препарата, интервал между испытаниями не менее 6 месяцев и иные.

При этом, такое участие допускается исключительно на добровольной основе. Важным условием является максимально полное информирование пациента о самом препарате, его безопасности, сущности исследования, его целях, условиях, продолжительности. Жизнь и здоровье пациента должны быть застрахованы, конфиденциальность участия гарантирована, а самому пациенту должны быть разъяснены его действия в случае непредвиденных реакций организма на препарат.

Запрещается проведение клинических исследований с участием в качестве пациентов так называемых уязвимых групп населения, например, сирот, беременных, лиц, отбывающих наказание в местах лишения свободы, а также лиц, находящихся в строго иерархических структурах (военнослужащих, сотрудников правоохранительных органов). Проведение клинических испытаний с участием недееспособных лиц (несовершеннолетних, лица с психическими заболеваниями) допускается только с согласия законных представителей.

Риск причинения вреда жизни, здоровью пациентов в результате проведения клинических исследований страхуется по меньшей мере на срок клинического исследования. Размер страховой выплаты разнится: от 2 миллионов рублей в случае смерти пациента, полтора миллиона, миллион и полмиллиона за ухудшение здоровья пациента при установлении инвалидности I, II и III группы соответственно и до трехсот тысяч без установления таковой. Особенности страхования, включая ставки страховых тарифов, установлены Постановлением Правительства РФ от 13.09.2010 № 714 «Об утверждении Типовых правил обязательного страхования жизни и здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата». Дороже всего проводить исследования на здоровых добровольцах, в отношении которых ставка страхового тарифа составляет 9811 на одного пациента, дешевле всего проводить пострегистрационные исследования, ставка для которых не превышает полутора тысяч. При страховании большего числа пациентов для масштабных исследований предусмотрено градиентное снижение коэффициента страхового тарифа с 1 (число участников не превышает 50) до 0,7 (свыше 800 пациентов).

Участие человека в качестве субъекта клинических исследований выводит на первый план не только защиту его прав (в том числе, на конфиденциальность персональных данных) и здоровья, но и вопросы гуманизма. Хельсинская декларация Всемирной медицинской ассоциации, принятая на 18-ой Генеральной Ассамблее в июне 1964 г. провозглашает, что исследованию при участии человека в качестве субъекта должно предшествовать сопоставление рисков для испытуемых и пользы для общества в борьбе с заболеваниями.

3. Виды и порядок проведения экспертиз для получения разрешения на проведение клинических исследований

Разрешение на проведение клинического исследования выдается по результатам экспертизы документов и этической экспертизы, за проведение которых взимаются пошлины, установленные статьей 333.32.1. Налогового кодекса Российской Федерации (часть вторая) от 05.08.2000 № 117-ФЗ. Стандартная пошлина за проведение экспертиз составляет 110 000 рублей (подпункт 1), пострегистрационное исследование станет уже дешевле – 60 000 рублей (подпункт 4), самым дорогостоящим, ожидаемо, станет разрешение на международное многоцентровое исследование, пошлина за проведение экспертизы в данном случае установлена в размере 210 000 рублей (подпункт 3). Собственно выдача разрешений на проведение исследований облагается отдельной пошлиной, которая составляет во всех случаях 5 000 рублей.

В соответствии с Регламентом, обязательное подтверждение уплаты государственной пошлины не требуется, документы представляются по собственной инициативе заявителя. Существующая в настоящий момент коллизия Регламента и ФЗ «Об обращении лекарственных средств», который обязывает предоставлять, по меньшей мере, копию подтверждающих документов и по желанию оригинал, будет устранена с 01.01.2021, когда вступят в силу соответствующие изменения в федеральный закон.

Выдаче разрешения на проведение клинических исследований предшествует направление уполномоченным органом в экспертное учреждение и совет по этике заданий на проведение соответствующих экспертиз.

Совет по этике создан Министерством здравоохранения Российской Федерации в соответствии с Приказом Минздрава России от 29.11.2012 № 986н «Об утверждении Положения о Совете по этике». Указанный Совет проводит этическую экспертизу возможности проведения клинического исследования на основе принципов гласности и независимости в целях защиты жизни и здоровья лиц, принимающих участие в такого рода исследованиях. Состав Совета по этике обеспечивает представительство интересов медицинского сообщества, с предъявлением соответствующих требований к наличию медицинского образования и опыту проведения клинических исследований для его представителей, число которых не может превышать половину от общего количества экспертов. Остальные эксперты являются представителями общественных, религиозных, научных и образовательных организаций и средств массовой информации, которым достаточно иметь высшее образование и разбираться в вопросах прав и свобод человека.

Решения Совета по этике оформляются заключениями этической экспертизы, которые направляются в Министерство здравоохранения с соблюдением общего тридцатидневного срока проведения экспертизы со дня получения задания.

При проведении экспертизы Совет по этике руководствуется Приказом Минздравсоцразвития РФ от 26.08.2010 № 753н «Об утверждении порядка организации и проведения этической экспертизы возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения и формы заключения совета по этике» (далее – Приказ № 753н). Эксперты анализируют проект протокола клинического исследования лекарственного препарата, брошюру исследователя, информационный листок пациента и информацию о выплатах и компенсациях лицам, привлеченным к проведению клинических исследований. Брошюра исследования представляет собой сводку результатов доклинического исследования, а информационный листок пациента подтверждает согласие пациента на участие в исследовании, при условии, что ему были доступно разъяснены его особенности.

Протокол клинического исследования определяет цели, формы организации и методологию клинического исследования, статистические методы обработки результатов и меры обеспечения безопасности испытуемых. Упомянутая выше Хельсинская декларация также гласит, что протокол должен освещать этические аспекты и соблюдение международных принципов, возможных конфликтах интересов, в том числе, условия, действующие после окончания исследований. Проект протокола клинического исследования может быть подготовлен как самим разработчиком, так и иным юридическим лицом.

Требования к структуре, оформлению и содержанию брошюры исследователя и протокола клинического исследования регламентированы также «ГОСТ Р 52379-2005. Национальный стандарт Российской Федерации. Надлежащая клиническая практика», утверждённым Приказом Ростехрегулирования от 27.09.2005 № 232-ст.

При этом, эксперты не вправе взаимодействовать непосредственно с организатором клинических исследований по вопросу представления дополнительных документов, любые запросы осуществляются через Министерство здравоохранения. Эксперты вправе выразить особое мнение, а в случае выявления признаков порочности выводов экспертов Министерство здравоохранения может назначить повторную экспертизу.

Регламентирующие проведение этической экспертизы документы содержат нормы, которые могут толковаться противоречиво и создают неопределенность. В частности, в пункте 5 Приказа № 753н указано, что этическая экспертизы и составление заключения, и направление этого заключения осуществляется в срок, не превышающие тридцати рабочих дней со дня получения советом по этике задания и документов. Пункт 18 того же Приказа гласит, что процедура этической экспертизы производится в срок, не превышающий пятнадцати рабочих дней со дня получения Советом по этике задания и документов. При этом, Положение о Совете по этике, предусматривает проведение заседаний не реже двух раз в месяц, представление материалов не позднее чем за три рабочих дня до назначенного срока заседания (пункт 16) и направление заключения не позднее 5 дней после заседания (пункт 20). Постановление Правительства РФ от 17.12.2010 № 1040 «О порядке оплаты труда экспертов совета по этике, созданного Министерством здравоохранения Российской Федерации в соответствии с Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» предусматривает также такое действие, как подготовка проекта заключения. Анализ материалов о деятельности Совета по этике, размещенных на сайте Министерства здравоохранения о деятельности Совета по этике в 2019 году, позволяет сделать вывод, что в мае и августе заседания проводились лишь один раз.

Представляется, что сроки проведения отдельных этапов экспертизы, таких как изучение документов, подготовка проекта, проведение заседания, подписание заключения и его направление в Министерство здравоохранения следует конкретизировать, унифицировать рабочие или календарные дни при исчислении сроков, соотнести сроки и периодичность заседаний с количеством заявлений, поступивших в Минздрав от лиц, желающих получить разрешение на проведение клинических исследований. Следует также актуализировать работу по обеспечению открытости деятельности совета по этике. Несмотря на требования Приказа Минздрава России от 07.05.2018 № 202н «Об утверждении Порядка размещения информации о составе Совета по этике, планах его работы и текущей деятельности на официальном сайте Министерства здравоохранения Российской Федерации в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»<…>», в начале 2020 года простой поиск в нем не позволяет пользователю с уровнем подготовки даже выше среднего ознакомиться с составом совета по этике и планом его работы на официальном сайте.

Кроме того, согласно части 5 статьи 40 ФЗ «Об обращении лекарственных средств» при рассмотрении вопроса о внесении изменений в протокол клинического исследования могут (!) привлекаться эксперты совета по этике. В соответствии с Приказом Минздравсоцразвития РФ от 31.08.2010 № 775н «Об утверждении порядка рассмотрения сообщения о необходимости внесения изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения» ответственный департамент Минздрава проводит анализ представленных заявителем документов для внесения изменений в протокол клинических исследований совместно с Советом по этике. Правила надлежащей клинической практики и Хельсинская декларация в императивной форме предписывают получать одобрение независимого этического комитета на внесение изменений в протокол. Представляется, что изменения в протокол должны во всяком случае рецензироваться Советом по этике, за исключением очевидных орфографических ошибок и необходимости устранения угрозы жизни и здоровью участника исследования.

Экспертиза документов для получения разрешения на проведение клинического исследования лекарственного препарата является предметом деятельности федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации (Приказ Минздрава России от 14.03.2013 № 136 «Об утверждении устава федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации»).

ФГБУ «НЦЭСМП» при проведении экспертизы руководствуется Приказом Минздрава России от 24.08.2017 № 558н «Об утверждении Правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и особенности экспертизы отдельных видов лекарственных препаратов для медицинского применения (референтных лекарственных препаратов, воспроизведенных лекарственных препаратов, биологических лекарственных препаратов, биоаналоговых (биоподобных) лекарственных препаратов (биоаналогов), гомеопатических лекарственных препаратов, лекарственных растительных препаратов, комбинаций лекарственных препаратов), форм заключений комиссии экспертов».

Комиссия экспертов оценивает, на основе представленных документов, доклинические исследования с точки зрения объёма и научной обоснованности, свойства лекарственного препарата, содержание проекта протокола клинических исследований, брошюры исследователя и делает вывод о возможности либо невозможности проведения клинических исследований, который отражается в заключении по установленной форме.

Регламент предписывает заявителям, помимо перечисленных выше документов, представить также:

Данные документы не анализируются экспертами, а некоторые из них в целом видятся избыточными, поскольку описание последовательности и продолжительности всех периодов клинического исследования подлежит включению в их протокол (Правила надлежащей клинической практики), а информация о лицензии может быть получена в порядке межведомственного взаимодействия (предполагается внесение изменений в части предоставления копии лицензии федеральный закон в 2021 году, что, полагаем, должно повлечь изменения и в Регламенте).

Кроме того, заключение о соответствии производителя требования надлежащей клинической практики может быть выдано не только уполномоченным органом страны производителя, но и российским уполномоченным органом. Так, порядок выдачи заключений о соответствии производителей лекарственных средств для медицинского применения требованиям Правил надлежащей производственной практики (GMP-сертификат) установлен Приказом Минпромторга России от 26.05.2016 № 1714 «Об утверждении Административного регламента Министерства промышленности и торговли Российской Федерации по предоставлению государственной услуги по выдаче заключений о соответствии производителей лекарственных средств для медицинского применения требованиям Правил надлежащей производственной практики». Необходимой для получения заключения является услуга инспектирования производителей лекарственных средств на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики, которая регламентируется Постановлением Правительства РФ от 03.12.2015 № 1314 «Об определении соответствия производителей лекарственных средств требованиям правил надлежащей производственной практики». В соответствии с Приказом Минпромторга России от 15.08.2019 № 3021, предельный размер платы за оказание услуги по инспектированию производителей лекарственных средств (для медицинского применения), производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации, на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики в целях выдачи заключений о соответствии производителя лекарственных средств (для медицинского применения) требованиям правил надлежащей производственной практики составляет 4 878 260,18 рублей (не считая платы за собственно выдачу заключения в размере 7 500 рублей). В соответствии с указанными актами, за выдачей заключения может обратиться производитель лекарственных средств, производство которых осуществляется за пределами Российской Федерации, однако, остается неясным, может ли полученное заключение быть использовано для дальнейшего получения разрешения на проведение клинических исследований, по крайней мере, при буквальном толковании Регламента.

Заключение

Необходимым условием развития рынка клинических исследований в России и, как следствие, обеспечения доступа ее граждан к наиболее эффективным препаратам для лечения социально значимых заболеваний, является прозрачность работы регулятора при выдаче разрешений на проведение клинических исследований.

В настоящее время организаторы клинических исследований сталкиваются с коллизиями норм, регламентирующих выдачу соответствующих разрешений. Деятельность Совета по этике недостаточно открыта для заявителей, как содержательно, так и организационно. Также имеют место избыточность, как по составу, как по содержанию документов, необходимых для получения соответствующих разрешений, а также барьеры, связанные с обжалованием отказов в выдаче разрешений на проведение клинических исследований. Отметим, что отказы в выдаче подобных разрешений дополнительно проанализированы в заметке «Отказы в получении разрешения на проведение клинических исследований и их обжалование».

Наиболее острым с точки зрения комплектности документов является вопрос о GMP сертификации в случае отсутствия соответствующих правил в стране производства препарата. Заинтересованные стороны выступают за либерализацию данного требования за счет предоставления возможности подачи выписки из реестра лицензированных производителей и иных документов, подтверждающих соблюдение условий производства препарата. Содержательно замечания касаются информационного листа пациента, объем которого достигает 25 страниц, что входит в противоречие с требованиями доступности его восприятия участником исследований. Кроме того, информация, содержащаяся в представляемых документах, отчасти дублируется.

Спонсоры клинических исследования (даже если это собственно государство) несут весомые риски, связанные с дорогостоящими процедурами с одной стороны, неполучением разрешений на проведение клинических исследований или увеличением сроков получения таких разрешений вследствие запросов регулятора или необходимостью повторной подачи документов, с другой стороны.

Текущая работа медицинского сообщества и законодателя позволяет надеяться, что регулятор уравновесит интересы организаторов, спонсоров, участников клинических исследований и широких слоёв населения, нуждающихся в лечении по международному протоколу, в том числе, за счет расширения взаимодействия с экспертами, участвующими в выдаче разрешений на проведение клинических исследований.