Требования к документальной фиксации результатов доклинических исследований

В продолжение темы правового регулирования деятельности испытательных лабораторий при проведении доклинических исследований (которая была нами освещена в заметках «Требования к руководителю испытательной лаборатории во время проведения доклинических испытаний лекарственных средств», «Требования к персоналу и руководителю исследования во время проведения доклинических испытаний», «Требования к помещению, материалам и оборудованию во время проведения доклинических испытаний» и «Требования к проведению доклинических исследований»), немаловажным будет являться анализ норм действующего законодательства в отношении требований, предъявляемых к фиксации результатов доклинических исследований. Не секрет, что нередко с точки зрения закона (и чиновников-бюрократов) правильное оформление отчетов и прочих «бумаг» может оказаться даже важнее реально совершенных действия.

В деятельности испытательных лабораторий при проведении доклинических испытаний документальная фиксация результатов исследований играет огромную роль: от ее правильности может зависит весь ход и конечный результат конкретного доклинического исследования, в связи с чем в данном вопросе крайне важно придерживаться установленных законом требований.

На сегодняшний день для российских испытательных лабораторий данные требования определены в Приказе Минздрава здравоохранения РФ «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики» от 01.04.2016 г. №199н и (далее национальные Правила) и в Решении Совета Евразийской экономической комиссии «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств» от 03.11.2016 г. №81 (далее Правила Евразийского экономического союза), в которых установлены конкретные требования к составлению документации, к перечню необходимых документов и их содержанию, правилам архивирования и хранения данных.

Следует отметить, что правила Евразийского экономического союза используют термин «документации» (documentation) в достаточно широком смысле и определяют его как оформленные в установленном порядке записи любого вида, описывающие либо регистрирующие методы, организацию и (или) результаты доклинического (неклинического) исследования лекарственного средства, факторы, влияющие на исследование, и принятые меры.

Рассмотрим более подробно требования к документальному оформлению результатов доклинических исследований в рамках норм национальных Правил и Правил Евразийского экономического союза.

Составление отчетов о ходе клинического исследования

Требования к составлению отчётности о ходе клинического исследования указаны и в национальных Правилах и Правилах Евразийского экономического союза. Нормы данных требований аналогичные по отношению друг к другу и схожим образом регулируют данный вопрос.

В первую очередь, обратимся к требованиям, установленным нормами национальных Правил. Так, статья 21 национальных Правил гласит, что все используемые в доклиническом исследовании тест-системы, образцы сравнения, образцы, пробы, растворители, компьютеризированные системы описываются в материалах исследования с целью их прослеживаемости, а данные, получаемые в ходе доклинического исследования, точно и разборчиво описываются исследователем в отчетах о проведении доклинического исследования с указанием даты составления такого отчета, указанием фамилии, имени, отчества (при наличии) исследователя и проставлением подписи исследователя.

В дополнение к вышеуказанному, законодателем также оговорено, что фиксация данных исследования в электронном виде допускается исключительно только при наличии валидированных компьютеризированных систем. Валидация компьютеризированных систем осуществляется до начала ее эксплуатации и проводится в соответствии с планом, утвержденным руководителем испытательной лаборатории.

В Правилах Евразийского экономического союза также есть указание на требование к стандартному составлению отчетности на бумажных носителях, а также, как и в национальных, Правилах отдельно указано про требования к составлению отчетности в электронном виде. В частности, нормы ст.59 Правил Евразийского экономического союза устанавливают, что все данные, получаемые в ходе исследования, должны быть зарегистрированы при их получении незамедлительно, точно и аккуратно лицом, которое получило эти данные, с проставлением датированной подписи исполнителя. Положительным, по нашему мнению, является то, что в указанной статье есть дополнение касательно внесения изменений в первичные данные. Согласно указанной норме, изменения должны быть сделаны так, чтобы оставалась видна первоначальная запись, при этом необходимо указывать причины исправления с датированной подписью того лица, которое внесло исправление.

Статья 60 Правил Евразийского экономического союза наравне с нормами национальных Правил устанавливают обязательность наличия валидированных компьютеризованных систем при ведении записей в электронном виде. В дополнение к национальным Правилам, установлены требования в отношении регистрации первичных данных с помощью компьютера. В частности, они обязывают указывать информацию о лице, ответственном за ввод этих данных в компьютер в момент их получения. Дизайн компьютеризированной системы должен быть таким, чтобы предоставлять возможность проведения полного аудита электронных данных и показывать все исправления первичных данных с сохранением первоначальных оригинальных данных. Кроме того, должна быть представлена возможность связать внесенные исправления с лицом, их сделавшим, например, с помощью датированной записи использования компьютеризированной системы или датированной электронной подписи. Также должна быть указана причина внесения изменений в первичные электронные данные. В целом можно констатировать, что Правила Евразийского экономического союза дополняют национальные Правила, позволяют конкретизировать процедуру фиксации данных доклинического исследования в электронном виде, а также понять и упростить понимание практического его применения.

Составление заключительного отчета

В отношении требований, установленных законодателями к составлению заключительного отчета, можно отметить детальное регулирование указанного вопроса со стороны национальных Правил, которые указывают на перечень обязательных сведений, которые должны содержаться в заключительном отчете. К таким сведениям, в частности, относятся:

• характеристика и обоснование тест-системы, отобранной для доклинических исследований;
• режим дозирования;
• кратность и путь введения исследуемого вещества, лекарственного средства;
• описание методов статистической обработки;
• результаты доклинического исследования;
• оценка результатов;
• выводы доклинического исследования.

Что касается требований Правил Евразийского экономического союза к заключительному отчету, то они отмечают, что заключительный отчет исследования необходимо составлять в форме детализированного документа (научного отчета), устанавливающего цель и задачи исследования, описывающего использованные методы и материалы, обобщающего полученные данные и представляющего их анализ, а также сделанные выводы.

В дополнение к национальным Правилам статья 65 Правил Евразийского экономического союза обязывает также включать в заключительный отчет такие разделы как:

• информация о спонсоре (разработчике);
• ссылки на руководства Организации экономического сотрудничества и развития, иные документы по проведению исследований, признаваемые в государствах-членах;
• заключение представителя службы обеспечения качества с приложением списка проведенных инспекций по исследованию с указанием их дат, отчетов о проведенных проверках с уведомлением руководства исследовательской лаборатории и руководителя исследования. При этом в заключении должно быть указано подтверждение проверки и соответствия исходных данных исследования данным, содержащимся в заключительном отчете;
• места хранения плана, проб исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов), первичных данных заключительного отчета.

В ст.61 Правил Евразийского экономического союза дополнительно поясняется, что заключительный отчет готовится для каждого вида исследований. При проведении краткосрочных исследований следует подготовить стандартизованный заключительный отчет со специальным приложением об особенностях исследования. При проведении долгосрочных исследований следует предусмотреть подготовку промежуточных отчетов.

Согласно ст. 23 национальных Правил заключительный отчет и изменения или дополнения к нему подписывается руководителем доклинического исследования, при этом изменения и дополнения оформляются в виде приложения. Аналогичное требование устанавливает и ст.63 Правил Евразийского экономического союза.

Правила Евразийского экономического союза дополнительно обязывают руководителя доклинических исследований указывать степень соответствия исследования Правилам, убедиться, что заключение содержит обязательный отчет службы обеспечения качества и фиксацию любых расхождения с планом исследования.

Отчеты ведущих исследователей и специалистов, задействованных в исследовании, должны быть ими собственноручно подписаны и датированы.

Также согласно нормам национальных Правил предусматриваются отчеты о доклинических исследованиях, составляемые ведущим исследователем, исследователями в ходе проведения доклинического исследования, которые должны быть подписаны соответственно ведущим исследователем, исследователями с указанием фамилии, имени, отчества (при наличии) и даты подписания отчета.

Следовательно, можно сделать вывод, что при составлении заключительного отчета доклинического исследования необходимо выполнять требования, установленные национальными Правилами с учетом дополнительных требований, вносимых нормами Правил Евразийского экономического союза.

Хранение документов и материалов доклиничексих исследований

В целом национальные Правила исчерпывающе регламентируют порядок хранения документов и материалов, а также указывают их перечень (п. а-е ст.24 национальных Правил).

Доступ к архивам документов могут иметь только специально уполномоченные лица (представляется, что руководство испытательной лаборатории должно иметь разработанный и утвержденный формат разрешения для определенных лиц, которое будет давать специальное право этим лицам получать доступ к архивным документам и материалам).

Немаловажным является и тот факт, что срок хранения архивных материалов, согласно ст. 26 национальных Правил определяется самим организатором доклинического исследования. В то же время Правила Евразийского экономического союза не делают указание на то, что срок хранения назначается непосредственно организатором исследования, а лишь отмечают, что срок хранения документов, имеющих отношение к исследованию, должен составлять не менее 5 лет после окончания обращения лекарственного средства (при этом имеет место оговорка — «если иной срок не установлен государством-членом)». По нашему мнению для организатора доклинических исследований в таком случае целесообразно устанавливать срок периодом не менее пяти лет для избежания возможных противоречий с нормами ЕАЭС.

После истечения срока хранения соответствующие документы и материалы подлежат уничтожению (при письменном уведомлении организатора доклинического исследования ). В национальных Правилах есть оговорка, что по решению организатора, документы и материалы могут быть уничтожены до истечения их срока годности, а в случае прекращения деятельности самой испытательной лаборатории, архив передается правопреемнику.

Здесь правила Евразийского экономического союза дополняют национальные Правила уточняя, что если правопреемник отсутствует, то все документы передаются спонсору (организатору) доклинического исследования.

В статье 66 Правил Евразийского экономического союза указан перечень документов, подлежащих хранению в течение срока годности. К ним относятся:

• план исследования, первичные данные, пробы исследуемого вещества (лекарственного средства) и образцов сравнения (контрольных образцов) и заключительный отчет о каждом исследовании;
• документы о проведенных инспекциях и аудитах;
• документы о квалификациях, обучении, опыте и должностные инструкции персонала;
• документы и отчеты об использовании и калибровке оборудования;
• документы о валидации компьютеризированных систем;
• документы обо всех предыдущих СОП;
• документы о контроле состояния окружающей среды.

Правила Евразийского экономического союза подчеркивают, что после передачи сведений в архивы, ответственность за них несет руководство испытательной лаборатории. Сама же такого рода ответственность будет уже регулироваться нормами национального права.

Если испытательная лаборатория или архив испытательной лаборатории, работающий по контракту, прекращает деятельность и не имеет правопреемника, архив должен быть передан в архивы спонсоров исследования (разработчиков). В этом случае спонсор должен обеспечить возможность надлежащего хранения и извлечения из архива планов исследований, первичных данных, образцов, проб испытуемых и стандартных образцов и заключительных отчетов согласно требованиям правил.

Требования к фиксации результатов при проведении многоцентровых доклинических исследований

Еще раз стоит отметить, что Правила Евразийского экономического союза содержат правовые нормы, которые устанавливают те или иные требования, предъявляемые лишь к отдельным видам доклинических исследований. К одним из таких видов относятся многоцентровые исследования, т.е. доклинические исследования, проводимые на разных площадках, отдаленных друг от друга по географическому или иному признаку.

Для многоцентровых исследований, для которых назначены один либо несколько ведущих исследователей, ст. 37 Приложения 3 Правил Евразийского экономического союза обязывает иметь основной график работ для всех задействованных испытательных площадок.

На основных графиках работ должен быть указан руководитель исследования, а на графике работ каждой испытательной площадки — соответствующий ведущий исследователь. Требования к наличию единого документа на все площадки при проведении многоцентрового исследования распространяется и на план исследования, он тоже должен быть единым для всех задействованных площадок. При этом в плане исследования обязательно необходимо указать, каким образом собранные на местах данные будут представляться руководителю исследования для включения их в заключительный отчет.

Статья 43 Приложения 3 Правил Евразийского экономического союза носит рекомендательный характер, советуя по мере возможности указывать в плане исследования места, где должны храниться данные, исследуемые вещества, образцы сравнения и образцы, собранные для хранения на различных площадках.

Правила Евразийского экономического союза также рекомендуют для каждого многоцентрового исследования составлять единый заключительный отчет, который должен включать данные по всем фазам исследования. Ведущий исследователь составляет отчет о проведении порученного ему этапа исследования для включения его в заключительный отчет, заверяет подписью и указывает дату. В готовом виде отчеты должны включать в себя сведения о проведении соответствующего мониторинга службою обеспечения качества на этой испытательной площадке и информацию достаточную для того, чтобы руководитель исследования мог составить полный заключительный отчет по всему исследованию. В качестве альтернативы необработанные данные могут передаваться ведущими исследователями руководителю исследования, который должен убедиться, что эти данные представлены в заключительном отчете.

Сам заключительный отчет должен быть составлен таким образом, чтобы были указаны ведущие исследователи и фазы, за которые они несут ответственность (ст.55 Приложения 3 Правил Евразийского экономического союза).

Согласно ст.57 Правил Евразийского экономического союза заключительный отчет подлежит обязательному удостоверению посредством подписи и указания даты этой подписи со стороны руководителя исследования, чтобы удостоверить свою ответственность за правильность всех изложенных в нем данных. Соблюдение Правил должно подтверждаться с помощью ссылки на правила и нормативные правовые акты, соблюдение которых заявляется. Данное заявление о соответствии должно распространяться на все фазы исследования и должно согласовываться с информацией, представленной в заявлениях ведущих исследователей. В заключительном отчете также указываются испытательные площадки, не соответствующие Правилам.

Обязательной составляющей заключительного отчета является указание в нем места (мест) хранения плана исследования, проб исследуемых и стандартных веществ, биологических образцов, первичных данных и заключительного отчета. Отчеты, составленные ведущими исследователями, должны содержать информацию, касающуюся хранения материалов, за которые они несут ответственность.

Что касается внесения поправок в заключительный отчет, то полномочие по их внесению есть только у руководителя исследования. Если необходимая поправка касается фазы, проведенной на какой-либо испытательной площадке, руководитель исследования должен связаться с ведущим исследователем, чтобы согласовать соответствующие корректирующие действия. Эти корректирующие действия должны быть зарегистрированы документально в полном объеме.

Также в ст. 60 Приложения 3 Правил Евразийского экономического союза уточняется, что если отчет подготавливает ведущий исследователь, то данный отчет должен соответствовать тем же требованиям, что и заключительный отчет.

Требования к фиксации результатов при проведении краткосрочных исследований

Рассматривая требования к документальной фиксации результатов исследования, стоит отметить, что нормы Правил Евразийского экономического союза рекомендуют при проведении краткосрочных исследований готовить стандартизованный заключительный отчет со специальным приложением об особенностях исследования.

Требования к фиксации результатов краткосрочных исследований в рамках доклинических (неклинических) исследований лекарственных средств (веществ) приведены в приложении № 6 к Правилам Евразийского экономического союза.

Если осуществляются краткосрочные эксперименты с использованием общих планов исследования, то здесь Правила Евразийского экономического союза дают развернутую рекомендацию по составлению стандартизованных заключительных отчетов, содержащих большую часть необходимой для таких отчетов общей информации в виде шаблона. Они заранее утверждаются руководством испытательной лаборатории, а также руководителями исследования, ответственными за проведение подобных исследований. Дополнительная информация о конкретных исследованиях, включаемая в такие отчеты (например, подробная информация о тестируемом объекте и полученных численных результатах) может быть затем оформлена в качестве дополнительного документа, подписанного руководителем исследования с указанием даты. Не допускается использование стандартизованного заключительного отчета, в случае, если план исследования изменяется (пересматривается) или в нем делаются поправки до или во время проведения исследования. Соответствующие дополнения обязательно должны вноситься в стандартизованный заключительный отчет (ст.40 Приложения 6 Правил Евразийского экономического союза).

Нормы ст. 56 Приложения 6 Правил Евразийского экономического союза позволяют при краткосрочных исследованиях использовать общий план исследования с соответствующими приложениями.

Статья 42 Приложения 6 Правил Евразийского экономического союза обязывают включать в заключительный отчет такую информацию, как:

• идентификационные данные относительно исследования, исследуемого и стандартного вещества:
• развернутое наименование;
• идентификационные данные относительно тестируемого объекта — код или наименование (IUPAC, CAS-номер, биологические характеристики и т.д.);
• химическое наименование идентифицирующее стандартное вещество;
• характеристики исследуемого вещества (лекарственного средства), включая чистоту, стабильность и однородность (подпункт «а» пункта 65 правил).

При этом указанная норма рекомендует не ограничиваться включением в заключительный отчет только указанной выше информации, делая приведенный перечень информации не исчерпывающим.

Требования к компьютеризированным системам

В связи с тем, что большинство данных по результатам доклинических исследований фиксируются в электронном виде, видится необходимым осветить нормы требований, предъявляемых к компьютеризованным системам испытательной лаборатории

Раздел 2 Приложения 4 Правил Евразийского экономического союза устанавливает принципы надлежащей работы компьютеризованных систем испытательной лаборатории. В начале данного раздела есть норма, отсылающая по вопросам требований, предъявляемых к компьютерным системам, к иным нормам Правил Евразийского экономического союза, например, отсылка к ст. 66, в которой указаны требования по хранению данных исследования, к ст.ст.109 и 116, регулирующим инспекцию оборудования и систем основных процедур.

В Приложении 4 Правил Евразийского экономического союза установлены требования к разработке, валидации (проверка и документальное подтверждение пригодности систем своему предназначению, при проведении того или иного доклинического исследования) и эксплуатации компьютеризированных систем, использующиеся при проведении исследований.

В национальных Правилах требования к компьютеризированным системам не нашли своего правового регулирования, кроме требований об обязательной валидации компьютеризованных систем.

Раздел 5 Приложения 4 Евразийского экономического союза устанавливает требования к обязательному наличию возможности идентификации всех внесенных изменений данных с лицами, которые внесли эти изменения при помощи электронной подписи с указанием времени, даты и причин внесения изменений. Если первичные данные хранятся на электронных носителях информации, то необходимо обеспечить выполнение требований по их долгосрочному хранению в зависимости от типа хранимых данных и ожидаемого срока службы системы.

Напоминаем, что в соответствии с требованиями Раздела 4 Приложения 4 Правил Евразийского экономического союза первичными данными являются оригиналы записей и документации, включая данные, которые напрямую введены в компьютер через интерфейс прибора, которые являются результатами оригинальных экспериментальных наблюдений и действий в ходе исследования и необходимы для формирования и оценки отчета о данном исследовании.

Для защиты аппаратного оборудования, программного обеспечения и самих данных от повреждения, несанкционированного изменения или потери, д в виде письменного документа должны быть приняты процедуры обеспечения безопасности.

В данном контексте «безопасность» означает предотвращение несанкционированного доступа к данным или предотвращение изменений как системы в целом, так и изменений данных, хранящихся в ней.

Раздел 7 Приложения 4 Евразийского экономического союза содержит подразделы с требованиями к созданию минимальной документации, необходимой для разработки, валидации, эксплуатации и технического обслуживания систем, включая описание приложений (прикладного программного обеспечения) и стандартных операционные процедуры.

Целый раздел указанного Приложения посвящен архивированию данных. К данной процедуре Правила Евразийского экономического союза предъявляют ряд таких требований, как необходимость разработки и принятия в виде письменного документа процедуры, обеспечивающей непрерывную считываемость данных в случаях, когда предполагается возникновение проблем с долгосрочным доступом к данным или возникает необходимость изъятия систем из обращения. Хранящиеся в электронном виде данные не следует уничтожать без соответствующего документирования факта уничтожения.

Такое архивирование следует применять последовательно. Необходимо, чтобы электронные данные хранились на том же уровне контроля доступа к ним, индексирования и соответствующего извлечения, как и другие типы данных.

Если электронные данные о нескольких исследованиях хранятся на одном носителе информации (например, диске или магнитной ленте), требуется создание подробного указателя расположения таких данных.

Если существует необходимость в создании дополнительных архивных помещений, то руководство испытательной лаборатории должно обеспечить, чтобы уполномоченный персонал, ответственный за управление архивами, был соответствующим образом идентифицирован, и доступ к архиву был возможен только для данного уполномоченного персонала. Также необходимо внедрить процедуры, гарантирующие, что целостность данных хранящихся в электронном виде в течение длительного времени не будет нарушена.

Правила Евразийского экономического союза обязывают разрабатывать и принимать в виде письменного документа процедуры, обеспечивающие непрерывную считываемость данных в случаях, когда предполагается возникновение проблем с долгосрочным доступом к данным или возникает необходимость изъятия систем из обращения. Такими процедурами могут быть, например, производство твердых копий в форме распечатки с принтера или перенос данных в другую систему.

Хранящиеся в электронном виде данные не следует уничтожать без разрешения руководства испытательной лаборатории и без соответствующего документирования факта уничтожения. Другие хранящиеся в лаборатории для поддержания функционирования систем данные — такие, как исходный код и записи о разработке, валидации, эксплуатации, обслуживании и мониторинге систем, следует хранить по крайней мере в течение того же срока, что и записи об исследовании, связанные с этими системами.

Заключение

Подводя итог рассмотрению требований, предъявляемых законодателями на национальном и международном уровне к фиксации результатов доклинических исследований, можно сделать вывод, что в целом нормы национальных Правил и Правил Евразийского экономического союза идентичны и не противоречат друг другу. Эта аналогия прослеживается в требованиях к составлению плана исследования, отчетов о ходе клинического исследования, включая промежуточные отчеты и заключительный отчет, к внесению изменений в них, к архивированию и хранению данных, к фиксированию результатов в электронном виде.

В то же время, несомненным преимуществом Правил Евразийского экономического союза, как нормативно-правового акта, является наличие в нем Приложений, в которых дополнение к основной части Правил имеется правовое регулирование требований к фиксации, документированию и хранению данных специфических разновидностей доклинических исследований (таких как краткосрочные и многоцентровые исследования), а также имеется подробное регламентирование требований к компьютеризованным системам используемым в ходе исследований.

Уточнение требований к узким видам доклинических исследования упрощает работу лиц, ответственных за их проведение, делает более понятными правила организации деятельности испытательной лаборатории. Данный факт в очередной раз подтверждает необходимость при столкновении с вопросами, напрямую не урегулированным национальным законодательством, обращаться к нормам Правил Евразийского экономического союза. Особенно актуальны нормы Правил Евразийского экономического союза, касающиеся фиксации результатов при выполнении многоцентровых доклинических исследований, поскольку отечественный законодатель оставил столь сложный (по своей организации и проведению) вид исследования без детального правового регулирования, ограничиваясь лишь общими требованиями.