Фармацевтическое право
Особенности осуществления фармаконадзора для держателей регистрационных удостоверений
Особенности осуществления фармаконадзора для держателей регистрационных удостоверений

Особенности осуществления фармаконадзора для держателей регистрационных удостоверений

Рассматривая особенности осуществления фармаконадзора для держателей регистрационных удостоверений, первоначально следует дать определение данной категории субъектов сферы обращения лекарственных средств. Статья 4 Федерального закона от 12.04.2010 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее Закон №61-ФЗ) определяет держателя или владельца регистрационного удостоверения лекарственного препарата как разработчика лекарственного средства, производителя лекарственных средств или иное юридическое лицо, обладающее правом владения регистрационным удостоверением и которые несут ответственность за качество, эффективность и безопасность лекарственного препарата.

Регистрация любого лекарственного препарата и как следствие такой регистрации — получение регистрационного удостоверения, регулируется нормами главы 6 Закона 61-ФЗ и Постановлением Правительства РФ «Об утверждении Правил государственной регистрации медицинских изделий» от 27.12.2012 года. Форма регистрационного удостоверения утверждается регистрирующим органом и выдается, как правило, на бессрочный период времени (за исключением регистрационного удостоверения лекарственного препарата, выдаваемого со сроком действия пять лет, на впервые регистрируемые в Российской Федерации лекарственные препараты).

Еще одним исключением из общих правил в части времени действия регистрационных удостоверений в настоящее время является регистрация медицинских изделий, которые предназначены для применения в условиях военных действий, чрезвычайных ситуаций, профилактики и лечения заболеваний, представляющих опасность для окружающих, заболеваний и поражений, полученных в результате воздействия неблагоприятных химических, биологических, радиационных факторов.

Для этих целей Правительство РФ в условиях пандемии в срочном порядке разработало и утвердило соответствующее Постановление от 3 апреля 2020 г. N 430 «Об особенностях обращения медицинских изделий, в том числе государственной регистрации серии (партии) медицинского изделия», призванное в ускоренном порядке производить государственную регистрацию определенного перечня медицинских изделий. При такой регистрации регистрационное удостоверение на серию (партию) медицинского изделия выдается со сроком действия до 1 января 2021 г.

Для получения регистрационного удостоверения на территории РФ в Минздрав России вместе с соответствующим заявлением на регистрацию медицинского препарата предоставляются результаты технических испытаний, токсикологических исследований, клинических испытаний, представляющих собой формы оценки соответствия медицинских изделий с учетом классификации в зависимости от потенциального риска их применения, и экспертизы качества, эффективности и безопасности медицинских изделий с учетом классификации в зависимости от потенциального риска их применения. После этого заявителю выдается само регистрационное удостоверение лекарственного препарата, подтверждающего факт его государственной регистрации.

Таким образом, возможным держателем регистрационных удостоверений лекарственных препаратов могут быть сам разработчик, производитель (изготовитель) медицинского изделия, их уполномоченный представитель или лицо, осуществляющее ввоз медицинского изделия в Российскую Федерацию в целях его государственной регистрации.

Нормативно-правовое регулирование фармаконадзора для держателей регистрационных удостоверений

С 2015 года Россия стала официальным членом ЕАЭС и присоединилась к Договору о Евразийском экономическом союзе от 29.05.2014 года. В настоящее время регулирование сферы фармаконадзора осуществляется, прежде всего, на основе международных норм права ЕАЭС (на основе международных договоров, решений Комиссии ЕАЭС и законодательства стран-участниц ЕАЭС).

Нормы указанных международных актов определяют фармаконадзор (pharmacovigilance) как вид деятельности, направленный на выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов.

Современная система фармаконадзора ставит перед собой, прежде всего, такие цели, как выполнение требований законодательства государства-члена, международных договоров и актов, составляющих право ЕАЭС, и обязанностей по фармаконадзору; предотвращение нежелательных последствий применения зарегистрированных лекарственных препаратов; обеспечение применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском.

В рамках международной интеграции стран-участниц ЕАЭС регистрация медицинских изделий осуществляется на территории РФ также и с учетом Правил регистрации и получение регистрационного удостоверения и Правил регистрации и экспертизы безопасности, качества и эффективности медицинских изделий, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии №46 от 12.02.2016 года.

Соглашения о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС, вступившем в силу 6 мая 2017 года и решение ЕАЭС от 23.12.2014 №108 о реализации этого соглашения устанавливает для стран-участниц ЕАЭС, что все зарегистрированные в этих странах лекарственные средства должны быть приведены до 31.12.2025 г. в соответствие с едиными союзными требованиями и правилами. В соответствии с данным Соглашением государства-члены обеспечивают эффективное функционирование национальной системы фармаконадзора в соответствии с надлежащей практикой фармаконадзора, утверждаемой Евразийской Экономической Комиссией (далее ЕАЭК) и законодательством государств-членов.

Распоряжением ЕАЭК от 29.12.2015 №185 были утверждены Правила надлежащей практики фармаконадзора (Good Pharmacovigilance Practice, GVP) для ЕАЭС (далее Правила GVP ЕАЭС).

Требования Правил GVP ЕАЭС в полной мере применимы ко всем лекарственным препаратам, в том числе зарегистрированным по требованиям российского законодательства, а также находящимся в обращении незарегистрированным препаратам, ввезенным в Российскую Федерацию для конкретного пациента по жизненным показаниям по разрешению Минздрава России.

В виду вводимых новых международных норм и стандартов в российскую правовую систему в сфере обращения лекарственных средств был разработан и вступил в силу 01 апреля 2017 года приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 №1071 «Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» (далее Порядок осуществления фармаконадзора). Данный порядок осуществления фармаконадзора разработан, в том числе, и с учетом требований статей 64-65 Закона №61-ФЗ.

Правила осуществления фармаконадзора содержат в части требований для держателей регистрационных удостоверений отсылочные нормы к Правилам GVP ЕАЭС и Правилам надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (далее Правила GCP), утверждённым Советом ЕАЭК от 03.11.2016 №79.

Ранее изданные нормативные акты по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, а именно приказ Минздравсоцразвития России от 26.08.2010 № 757н «Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий, серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения» действуют в части, не противоречащей Порядку осуществления фармаконадзора.

Организация фармаконадзора держателем регистрационного удостоверения

Нормы Правил GVP ЕАЭС определяют систему фармаконадзора как организуемая держателями регистрационных удостоверений система лекарственных препаратов для выполнения задач и обязанностей по фармаконадзору, предназначенная для контроля безопасности лекарственных препаратов, своевременного выявления всех изменений в оценке соотношения «польза–риск», разработки и внедрения мер по обеспечению применения лекарственных препаратов при превышении пользы над риском.

При этом в правовом плане методика определения соотношения «польза–риск» (risk-benefit balance) представляет собой оценку положительных терапевтических эффектов лекарственного препарата по отношению к рискам, связанным с его применением (понятие риска включает любой риск, связанный с качеством, безопасностью или эффективностью лекарственного препарата по отношению к здоровью пациента или населения).

В отличие от иных субъектов сферы обращения лекарственных средств для держателей регистрационных удостоверений нормами действующего законодательства предъявляются повышенные требования в части организации осуществления фармаконадзора.

Первое, что стоило бы отметить, это требования Правил GVP ЕАЭС в части организации внутри предприятия собственной системы мониторинга безопасности лекарственных препаратов.

Держатель регистрационного удостоверения обязан разработать и утвердить систему управления рисками (risk management system), комплекс действий и мероприятий по фармаконадзору, направленных на выявление, характеристику, предотвращение или минимизацию рисков, связанных с лекарственными препаратами, включая оценку эффективности данных мероприятий и деятельности.

Примечательно, что за обеспечение работы системы фармаконадзора в организации держателя несут ответственность все специалисты, задействованные в работе по организации системы качества. Для этих целей штат организации должен быть укомплектован необходимым количеством профильно обученных специалистов, имеющих соответствующую профессиональную подготовку. При этом количество таких сотрудников не уточняется, видимо это вопрос решается индивидуально каждым руководителем организации в зависимости от масштаба деятельности организации и объемов реализуемых лекарственных препаратов. Количество и профессиональная подготовка таких специалистов должна обеспечивать системный подход к внедрению и поддержанию системы качества на надлежащем уровне.

Для сотрудников, ответственных за организацию и работу системы фармаконадзора в организации, должен быть разработан и выполняться план обучения по фармаконадзору. Обучение должно включать вводное обучение и последующее обучение на протяжении всего периода работы в соответствии с выполняемыми функциями и поставленными задачами. Обучение должно быть направлено на повышение соответствующих профессиональных навыков, внедрение научных достижений в практику и выполняемые процедуры, обеспечение соответствия всех специалистов требованиям к квалификации, профессиональным навыкам, знаниям и пониманию выполняемых процедур, связанных с фармаконадзором. Все специалисты должны быть обучены выполнению процедур, предусмотренных при выявлении изменений профиля безопасности лекарственных препаратов.

Таким образом, весь процесс обучения аспектам фармаконадзора в организации должен быть непрерывным и вовлекать в себя при возможности специалистов других подразделений, деятельность которых может повлиять на показатели системы фармаконадзора и выполнение функций по фармаконадзору. Указанная деятельность включает в себя, в том числе проведение клинических исследований, работу с жалобами, подготовку медицинской информации, продажу и маркетинг.

В Правилах GVP ЕАЭС также указаны требования к средствам и оборудованию, используемых с целью осуществления фармаконадзора. В частности, нормы пункта 2.5.2 Правил GVP ЕАЭС рекомендуют конструировать, располагать, адаптировать и обслуживать средства и оборудование таким образом, чтобы соответствовать поставленной цели согласно целям качества в фармаконадзоре. Для подтверждения соответствия поставленной цели данные средства и оборудование подлежат соответствующей проверке, квалификации и (или) валидации, для чего следует использовать документированную оценку риска. Рекомендуемый метод управления рисками необходимо применять в течение всего срока эксплуатации средств и оборудования с учетом таких факторов, как влияние на безопасность пациента и качество данных, а также сложность соответствующих средств и оборудования.

Стоит снова отметить, что Правила GVP ЕАЭС не содержат конкретных норм или каких-либо правовых отсылок к иным нормативно-правовым актам, которые более детально регулировали требования, предъявляемые в оборудованию и средствам, используемых в целях организации и осуществления фармаконадзора, к их количественному и качественному составу, процедурам адаптирования и обслуживания. Решение данного вопроса предполагает самостоятельное прорабатывание, регулирование и утверждение в рамках локальных нормативно-правовых актов руководством организации.

Еще оно немаловажное требование установлено Правилами GVP ЕАЭС для держателей регистрационных удостоверений, в частности, обязанность назначить и иметь в постоянном распоряжении уполномоченное лицо по фармаконадзору (далее УЛФ) в государствах-членах ЕАЭС. Обязанности такого УЛФ определяются соответствующей должностной инструкцией. Для каждой системы фармаконадзора разрешается уполномочивать только оно лицо (исключение возможно, только в случае, если УЛФ в состоянии выполнять функции УЛФ более чем для одной системы фармаконадзора одного держателя регистрационных удостоверений). Более того, каждое из государств-членов ЕАЭС вправе затребовать назначения контактного лица по фармаконадзору на национальном уровне, подчиненного УЛФ. Контактное лицо на национальном уровне может выполнять функции УЛФ. Полномочия УФЛ в системе фармаконадзора держателя регистрационных удостоверений должны позволять ему вносить изменения в систему, планы управления рисками, а также в подготовку регулирующих действий в ответ на чрезвычайные ситуации по изменению профиля безопасности.

Одно из требований Правил GVP ЕАЭС является выполнение научной оценки всей информации по профилю безопасности лекарственного препарата, включая информацию о нежелательных реакциях, развившихся, в том числе, при применении не в соответствии с утвержденной общей характеристикой лекарственного препарата или инструкцией по медицинскому применению.

С целью надлежащего выполнения данной функции и обеспечения качества, целостности и полноты представляемой информации, надлежащей валидации сигналов, а также исключения дублирования сообщений должны быть разработаны и внедрены соответствующие стандартные операционные процедуры.

При желании Правила GVP ЕАЭС наделяют держателя регистрационного удостоверения правом делегировать все или часть своих задач по фармаконадзору другой организации. Также можно делегировать полномочия не только организации, но и лицу при условии, что это лицо соответствует требованиям, которые предъявляются к организации. Если держатель примет решение о передаче полномочий по фармаконадзору иной организации или лицу, то ответственность за выполнение задач и обязанностей по фармаконадзору, обеспечение качества и целостность системы фармаконадзора, за применение эффективной системы качества исполнения данных задач будет продолжать нести держатель регистрационного удостоверения.

Организация, которая приняла на себя функции по осуществлению фармаконадзора, должна в полном объеме соблюдать требования к системе фармаконадзора, определяемые Правилами GVP ЕАЭС. В целях контроля выполнения контрактных договоренностей по фармаконадзору нормы Правил GVP ЕАЭС рекомендуют держателям регистрационных удостоверений выполнять регулярный аудит организации, которой были делегированы функции по фармаконадзору.

Сообщение о нежелательной реакции

Национальный Порядок осуществления фармаконадзора, включает расширенные требования к срочному предоставлению в Росздравнадзор держателями регистрационных удостоверений сообщений о нежелательных реакциях и других проблемах безопасности лекарственных препаратов (экспресс-отчетности), гармонизированные с нормами Правил GVP ЕАЭС.

Сами сообщения о нежелательных реакциях делятся на спонтанные сообщения и сообщения, полученные по запросу.

Спонтанное сообщение — это сообщение, которое специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель направляет в адрес уполномоченного органа государства-члена, держателя регистрационного удостоверения или другой организации (например, региональный центр, токсикологический центр) без предварительного запроса и которое описывает одну или более подозреваемых нежелательных реакций у пациента, которому назначался один или более лекарственных препаратов. К спонтанным сообщениям не относятся сообщения, полученные в ходе исследований или иных видов организованного сбора данных.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях, полученные по запросу, — это сообщения, полученные от систем организованного сбора данных, которые включают в себя клинические исследования, неинтервенционные исследования, регистры, персонализированные программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов, другие программы использования незарегистрированных лекарственных препаратов в связи с исключительными обстоятельствами из соображений сострадания и мониторинга заболеваний, опросы пациентов или медицинских работников или сбор данных об эффективности или приверженности пациентов.

Пунктом 38 Порядка осуществления фармаконадзора законодательно предусмотрены критерии минимального объема информации о нежелательной реакции, в том числе и для держателей регистрационных удостоверений, при направлении сообщения в Росздравнадзор. В сообщении как минимум должны быть указаны данные лица, выявившее нежелательную реакцию или особую ситуацию, данные о том физическом лице, у которого проявилась после применения лекарственного препарата нежелательная реакция, информация о самом лекарственном препарате и о проявившихся симптомов нежелательной реакции.

Сроки для передачи таких сообщений в Росздравнадзор определены в пунктах 35-36 Порядка осуществления фармаконадзора. Общий срок для сообщений о нежелательных реакций оставляет 15 календарных дней. В случае серьезной нежелательной реакции с летальным исходом или угрозой жизни срок для передачи сообщений сокращен до 3 рабочих дней.

Указанные сроки исчисляются с даты, когда ответственному по фармаконадзору уполномоченному лицу стали известны сведения о нежелательной реакции или особой ситуации. Для держателей регистрационной формы, в случае возникновения обязанности по передачи сообщения о нежелательной реакции на территории РФ, могут воспользоваться формой, утвержденной в Приложении 1 к Порядку осуществления фармаконадзора или заполнить эту форму непосредственно в автоматизированной информационной системе «Фармаконадзор». Данная форма разработана с учетом требований к передаче информации о возникшей нежелательной реакции, установленных нормами пунктов 7.3.1-7.3.4. Правил GVP ЕАЭС.

Стоит отметить, что нормы пункта 7.3.3.-7.3.4 Правил GVP ЕАЭС устанавливают более расширенные требования к описанию развившийся нежелательной реакции. Информация о развитии нежелательной реакции должна быть представлена в логической и временной последовательности, в соответствии с хронологией изменения состояния пациента, включая клиническое течение, терапевтические меры, исход и полученную последующую информацию. Описание должно быть всесторонним и выступать как самостоятельный медицинский отчет, содержащий все известные важные клинические данные и связанные с ними сведения (лабораторные, диагностические и иные сведения), включая характеристику пациента, детализацию лечения, историю болезни, клиническое течение проявлений, диагноз, нежелательные реакции и их исход, важные лабораторные данные и любую другую информацию, которая подтверждает или опровергает подозреваемые нежелательные реакции.

В описании нежелательной реакции следует фиксировать результаты анализов и процедур, выполненных с целью диагностики или подтверждения реакции (явления) (включая анализы, проведенные для исследования причины, не связанной с лекарственным препаратом (например, серологические анализы на инфекционный гепатит при подозрении на гепатит, вызванный лекарственным препаратом)). Следует сообщать о положительных и об отрицательных результатах анализов и инструментальных исследований.

Если держателю регистрационного удостоверения или его уполномоченному лицу по фармаконадзору станет доступна последующая информация о нежелательной реакции, которая появилась после передачи сообщения в надзорный орган, то пункт 7.3.5. Правил GVP ЕАЭС обязывает держателей незамедлительно сообщать о поступившей новой информации. Важная новая информация означает, в том числе, новые подозреваемые нежелательные реакции, изменение в оценке причинно-следственной связи и любую новую информацию или данные об изменении первоначальной (предшествующей) информации о случае, если они влияют на медицинскую оценку нежелательной реакции.

Следует учитывать, как значительные изменения информации о нежелательных реакциях – это любые ситуации, при которых по отдельным случаям нежелательных реакций происходит понижение критериев серьезности и (или) оценки причинно-следственной связи (например, последующая информация приводит к изменению критериев серьезности с серьезной нежелательной реакции на несерьезную или оценка причинно-следственной связи изменяется с имеющей какой-либо уровень взаимосвязи на сомнительную взаимосвязь). Сообщать о таких случаях необходимо согласно требованиям к срочному представлению информации о нежелательных реакциях.

В случае если последующая информация вносит незначительные изменения в первоначальные данные и оценку нежелательной реакции, она не подлежит незамедлительному представлению.

Определить значительность или незначительность новой информации нормы Правил GVP ЕАЭС рекомендуют на основании медицинского экспертного мнения, так как формальная оценка является недостаточной (например, изменение в сообщении о нежелательной реакции даты рождения пациента представляет собой существенное изменение информации о возрасте пациента, если приводит к переносу информации о нежелательном действии лекарственного препарата на иную возрастную группу пациентов).

Правила GVP ЕАЭС предусматривают возможность аннулирования случаев, информацию о которых более не следует учитывать в процедурах оценки. На практике случается, что информация о наступившей нежелательной реакции была ошибочной или недостоверной и об этом факте стало известно уже после отправки сообщения в регуляторный орган. Бывает, что после отправки сообщения о случившийся нежелательной реакции обнаруживается факт дублирования такого сообщения. Все эти случаи являются основанием для аннулирования сообщения. Для этих целей держатель или уполномоченное им лицо уведомляет регуляторные органы о недействительности возникшего ранее случая. При этом Правила GVP ЕАЭС рекомендуют аннулированное сообщение сохранять в базе данных фармаконадзора отправителя.

Держатель регистрационного удостоверения должен разрабатывать механизм документирования мониторинга в соответствии с п. 7.1.1.1.4 Правил GVP ЕАЭС, позволяющий своевременно предоставлять в регуляторные органы индивидуальные сообщения по безопасности. В данном пункте достаточно подробно указано, каким образом держателю следует получать информацию о возникших нежелательных реакциях, из каких источников, с какой периодичностью. Нормы пункта 7.1.1.1.4 Правил GVP ЕАЭС, прежде всего, рекомендуют держателям вести активный поиск информации по применению лекарственного препарата конкретными людьми и информацию о возникшей в результате такого применения нежелательной реакции в сети Интернет, в силу того, что современные информационно-телекоммуникационные сети позволяют наблюдать за происходящими в разных точках мира процессами в сфере обращения лекарственных средств.

Так, например, нормы Правил GVP ЕАЭС рекомендуют держателям регистрационных удостоверений регулярно просматривать информацию в интернете, на веб-сайтах, веб-страницах, блогах, видеоблогах, социальных сетях, интернет-форумах, видеочатах, порталах по теме здравоохранения, находящиеся под их управлением или ответственностью, на наличие потенциальных сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях. Если в результате такого мониторинга будет обнаружена информация (так называемая информация без запроса) о подозреваемых нежелательных реакций, то такую информацию следует обрабатывать как спонтанные сообщения с применением к ним требований в отношении времени репортирования, как для иных спонтанных сообщений.

Можно также отслеживать актуальную информацию о поступающих сообщениях относительно тех или иных лекарственных препаратов через АИС Росздравнадзора.

Исходя из смысла пункта 7.1.1.1.4. Правил GVP ЕАЭС держателю регистрационного удостоверения следует официально закрепить, например, в Положении о фармаконадзоре, периодичность просмотра указанных источников, чтобы выполнялось требование в отношении времени представления потенциальных валидных сообщений о нежелательных реакциях в уполномоченные органы, начиная с даты, когда информация была размещена. Периодичность мониторинга также должна определяться рисками, связанными с мониторируемым лекарственным препаратом. Чем выше риск, тем чаще следует производить мониторинг интернет ресурсов.

Более активный мониторинг следует выполнять, прежде всего, на специализированных в области медицины сайтах, в том числе сайтов поддержки пациентов или групп с определенными заболеваниями, чтобы проверять, описывают ли они важные вопросы безопасности, которые могут потребовать составления сообщения в соответствии с законодательными требованиями.

Если держателю регистрационного удостоверения становится известна информация о подозреваемой нежелательной реакции, описанной в цифровых средствах информации, спонсором которых компания не является, следует оценить сообщение, чтобы определить, подпадает ли оно под требования о выполнении срочного репортирования.

В случае если идентификация пациента в соответствии с требованиями п. 7.1.2.1 Правил GVP ЕАЭС невозможна, отчет является невалидным и не подлежит срочному предоставлению в регуляторные органы.

Требования к мастер-файлу системы фармаконадзора

Для чего необходимо создавать мастер-файл? Ответ на этот вопрос дает пункт 3.1.1. Правил GVP ЕАЭС, который указывает, что данная система способствует оптимизации процесса надлежащего управления системой, а также совершенствованию системы фармаконадзора.

Выполнение требований к представлению системы фармаконадзора держателя регистрационного удостоверения в форме мастер-файла, а также хронология внесения соответствующим органом изменений облегчают планирование и эффективное проведение уполномоченными органами государств-членов инспекций на основании метода оценки рисков. При этом разработанный и утвержденный МФСФ должен находиться на территориях государств-членов, либо в месте выполнения основной деятельности по фармаконадзору, либо в месте, в котором квалифицированное лицо отвечает за осуществление фармаконадзора, независимо от формата (бумажный или электронный).

На держателя регистрационного удостоверения также возложена обязанность информирования надзорного органа о месте расположения МФСФ, в частности, указание на адрес или местонахождение держателя регистрационного удостоверения или третьей стороны по соглашению, а также обязанность незамедлительного информирования о любых изменениях места его расположения.

Необходимо отметить, что Росздравнадзор в целях облегчения понимания держателями регистрационных удостоверений требований к МФСФ, установленных Правилами ЕАЭС GVP, разработал методические рекомендации, в основу которых лег образец МФСФ с минимальным объемом информации с вымышленными наименованиями и реквизитами организаций. Данные методические рекомендации с включенным в них образцом МФСФ размещены в свободном доступе на сайте Росздравнадзора и могут быть приняты за основу для разработки собственного МФСФ держателем регистрационного удостоверения.

Обязательными для включения в МФСФ согласно нормам Правил GVP ЕАЭС являются данные об УЛФ, описание его квалификации и опыта, имеющих отношение к деятельности по фармаконадзору, его полномочия. В каждой системе фармаконадзора может быть только одно УЛФ.

Также в МФСФ должен быть включен раздел, характеризующий имеющуюся организационную структуру держателя регистрационного удостоверения, включая адрес места нахождения, по которому осуществляется деятельность по фармаконадзору, сбор и оценку индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях, ввод сообщений в базу данных по безопасности, подготовку периодического обновляемого отчета по безопасности, выявление и анализ сигналов, ведение планов управления рисками, управление проведением предрегистрационных и пострегистрационных исследований и управление изменениями, вносимыми в информацию по безопасности лекарственного препарата.

В МФСФ необходимо указать, передается или нет деятельность по фармаконадзору на аутсорсинг. В случае передачи деятельности по фармаконадзору на аутсорсинг, указываются отдельным приложением имеющиеся соглашения о деятельности по фармаконадзору, передаваемой на аутсорсинг.

В разделе «Источники получения данных по безопасности» необходимо указать, где осуществляется сбор сообщений, получаемых по запросу, и спонтанных сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, зарегистрированные в ЕАЭС, включая место нахождения медицинской информации о сборе индивидуальных сообщений о нежелательных реакциях на лекарственные препараты, зарегистрированные в ЕАЭС. Если таких мест несколько (например, в каждом государстве-члене имеется свое место сбора такой информации), то указываются координаты каждого места сбора.

Раздел, посвященный компьютерным системам и базам данным, содержит информацию о месторасположении компьютерных систем и баз данных, а также о функциональных возможностях и эксплуатационной ответственности за компьютерные системы и базы данных.

Одним из наиболее важных разделов является раздел, описывающий процессы по осуществлению фармаконадзора, в который включаются описание стандартных операционных процедур, документация системы качества, план обеспечения непрерывности процесса, описание процессов, процедур обработки и регистрации данных при выполнении деятельности по фармаконадзору.

В части применения системы фармаконадзора рекомендуется выявление, оценка и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов.

Также в МФСФ должна быть указана информация об имеющейся системе управления качеством с указанием имеющей отношение к этой системе документации и проводимом аудите, в котором рекомендуется указать запланированные и завершенные аудиты системы фармаконадзора, а также процессы регистрации, обработки и устранения выявленных в системе управления качеством отклонений.

В методических рекомендациях также указан примерный перечень возможных к МФСФ приложений, куда могут входить соглашение о совместном маркетинге лекарственного препарата, соглашение о выполнении деятельности по фармаконадзору подрядчиками и иные коммерческие соглашения, стандартные операционные процедуры, имеющие отношение к фармаконадзору, планы и отчеты, перечень лекарственных препаратов, которые зарегистрированы в государствах-членах и в третьих государствах, на которые распространяется МФСФ.

Предоставление отчетов по безопасности лекарственных средств

Вступившие в силу Правила GVP ЕАЭС внесли изменения и в предоставляемую держателями регистрационных удостоверений отчетность. В частности, появилась новая форма периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов (далее — ПООБ), подлежащих представлению в Росздравнадзор держателями регистрационных удостоверений (п.п. 16-21 Порядка GVP ЕАЭС). В соответствии с п. 16 Порядка GVP ЕАЭС, держатели регистрационных удостоверений лекарственных препаратов представляют в Росздравнадзор ПООБ по форме, приведенной в п.п. 8.4 — 8.5 GVP ЕАЭС и требует от держателя регистрационного удостоверения самостоятельной оценки соотношения «польза — риск» для каждого лекарственного препарата. Оценка соотношения «польза — риск» должна носить непрерывный характер на протяжении всего жизненного цикла лекарственного препарата в целях обеспечения защиты здоровья населения и повышения безопасности пациентов посредством реализации эффективных мер по минимизации рисков, связанных с медикаментозной терапией.

Согласно пункту 22 статьи 18 Закона № 61-ФЗ держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата представляет в Росздравнадзор отчет по результатам фармаконадзора один раз в шесть месяцев в течение двух лет после государственной регистрации лекарственного препарата в Российской Федерации, ежегодно в течение последующих трех лет и в дальнейшем один раз в пять лет.

В то же время нормы Правил GVP ЕАЭС устанавливают иные сроки для предоставления такого отчета. Так, пункт 8.8.1. Правил GVP ЕАЭС указывает, что для лекарственных препаратов, международное непатентованное наименование или группировочное наименование которых не включены в указанный перечень, периодичность представления ПООБ составляет:

  • каждые 6 месяцев от международной даты регистрации в течение первых 2 лет;
  • ежегодно в течение последующих 2 лет;
  • далее — каждые 3 года.

Срок подачи ПООБ составляет не более 90 календарных дней с даты окончания сбора данных.

Таким образом, периодичность предоставления отчета по результатам фармаконадзора, указанная в Законе № 61-ФЗ (статья 18) не соответствует периодичности подачи ПООБ, установленной нормами Правил GVP ЕАЭС и Порядка осуществления фармаконадзора, что влечет за собой ситуацию, когда держатель регистрационных удостоверений вынужден предоставлять одни и те же ПООБ в Росздравнадзор повторно в разные промежутки времени.

В этой части статья 18 Закона № 61-ФЗ, безусловно, требует внесения соответствующих корректировок, для согласования сроков предоставления ПООБ в соответствии с Правилами ЕАЭС и Порядком осуществления фармаконадзора.

В случае выявления нежелательных реакций и иной информации по безопасности и эффективности, не содержащихся в инструкции по медицинскому применению и изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата, Росздравнадзор вправе запросить у держателя регистрационного удостоверения внеочередной ПООБ, который должен быть представлен в течение 60 дней с момента получения такого запроса (в соответствии с п. 8.8.2 Правил GVP ЕАЭС).

В Законе № 61-ФЗ отсутствуют требования к формату предоставления отчета по результатам фармаконадзора. Целесообразно предоставлять такой отчет в формате, указанном в пункте 8.5 Правил GVP ЕАЭС.

В соответствии с требованиями Правилами GVP ЕАЭС национальный Порядок осуществления фармаконадзора законодательно закрепил обязанность разработки держателями регистрационных удостоверений Плана управления рисками (далее — ПУР), предоставляемых держателями регистрационных удостоверений при изменении соотношения пользы и риска применения лекарственного препарата. Также ПУР может быть запрошен Росздравнадзором в порядке, определенном пунктами 52-60 Порядка осуществления фармаконадзора. ПУР должен содержать информацию о мероприятиях и мерах, направленных на устранение негативных последствий применения лекарственного препарата, предупреждения причинения вреда жизни или здоровью человека, дополнительный сбор данных об эффективности и безопасности лекарственного препарата, мерах, направленных на защиту от применения лекарственного препарата, а также сроки реализации таких мероприятий.

Непредставление или несвоевременное представление в Росздравнадзор информации по безопасности лекарственных средств (включая срочные сообщения, ПООБ) влечет за собой наступление административной ответственности юридических лиц и должностных лиц в порядке, определённом законодательством РФ, включая статью 19.7.8 КоАП РФ, которая устанавливает наложение административного штрафа на должностных лиц в размере от десяти тысяч до пятнадцати тысяч рублей; на юридических лиц — в размере от тридцати тысяч до семидесяти тысяч рублей.

Об ответственности держателей регистрационных удостоверений за несообщение о нежелательных реакциях, нарушения сроков предоставления сообщения и нарушение иных требований в сфере фармаконадзора, установленных ч.3 и 4 статьи 64 Закона № 61-ФЗ уполномоченный федеральный орган исполнительной власти в установленном им порядке рассматривает вопрос о приостановлении применения такого лекарственного препарата. В соответствии с Положением о Министерстве здравоохранения Российской Федерации, утвержденным Постановлением Правительства Российской Федерации от 19.06.2012 № 608, порядок приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения принимается Минздравом России (подробнее о приостановлении применения лекарственных препаратов можно прочесть в нашей статье «Обязанности медицинских и фармацевтических организаций в сфере фармаконадзора»).

Серьезные нарушения законодательно установленных требований осуществления мероприятий по обеспечению безопасности лекарственных препаратов держателем регистрационного удостоверения может повлечь за собой даже отмену государственной регистрации лекарственного препарата, в отношении которого не были обеспечены данные мероприятия.

Заключительные положения

Держатели регистрационных удостоверений в своей деятельности по обращению лекарственных средств, должны выполнять огромное количество законодательно установленных требований и постоянно отслеживать их актуальность, вести работу по внедрению в свою деятельность регулярно появляющихся правовых нововведений. Создание единой нормативно-правовой базы в сфере фармаконадзора для всех государств-членов ЕАЭС было призвано упростить международный гражданский оборот лекарственных препаратов, привести правовое регламентирование к единообразным нормам, которые будут содержать в себе единые требования для держателей регистрационных удостоверений на территории любого государства-члена ЕАЭС.

В то же время, как показывает практика, процесс интеграции международных норм в любое национальное законодательство процесс поэтапный и продолжительный, который сопровождается зачастую возникающими коллизиями и пробелами. Конечно, со временем, законодательные органы посредством активного нормотворческого процесса приводят интегрируемые международные нормы в соответствии с национальные нормативно-правовыми актами, но процесс может растянуться на несколько лет. В этот период соответствующими органами должна проводиться разъяснительная деятельность по правильному исполнению, в первую очередь, требований, по которым есть расхождения, недопонимание или противоречия норм одних актов другим.

Как показывает анализ законодательных требований, предъявляемых к осуществлению фармаконадзора держателями регистрационных удостоверений, гармонизация международных норм, в первую очередь Правил GVP ЕАЭС, с нормами национального законодательства проведена еще не в полной мере и требует ряд доработок и внесения изменений в действующие законодательство. При этом надо отдать должное, регуляторные органы ведут активную работу по упрощению понимания и выполнения требований по фармаконадзору всеми субъектами, включая держателей регистрационных удостоверений, создавая специальные электронные сервисы, выпуская официальные разъяснения и уточнение требований, проводя специализированные семинары и информационные встречи.

Для держателей регистрационных удостоверений первостепенными целями на сегодняшний день являются организация ресурсной базы и поставленных перед системой фармаконадзора задач в форме структур и процессов таким образом, чтобы обеспечивать активную, соответствующую уровню риска, непрерывную работу по фармаконадзору. Для реализации данных целей необходимо обеспечение эффективного руководства по внедрению системы качества и мотивации персонала, а также вовлечение всех сотрудников в процесс поддержки и повышения качества системы фармаконадзора на уровне возложенных на них обязанностей.

Безусловно, если со стороны соответствующих государственных органов будет осуществляться активная стимулирующая работа по содействию развития эффективного сотрудничества между разработчиками, держателями регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, уполномоченными органами государств-членов, учреждениями здравоохранения, пациентами, медицинскими работниками, научными организациями и другими заинтересованными сторонами в соответствии с законодательством государств-членов, то фармаконадзор в максимальной степени сможет обеспечивать безопасное и эффективное применение лекарственных препаратов.